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可工藝化不對(duì)稱全合成，14個(gè)天然產(chǎn)物一網(wǎng)打盡

來(lái)源: X-MOL 2017-06-09 14:34:41

白堅(jiān)木屬生物堿是單萜吲哚生物堿中知名度高且重要的家族天然產(chǎn)物，其個(gè)數(shù)超過(guò)250個(gè)。該類生物堿結(jié)構(gòu)復(fù)雜且具有良好的生物活性，因而受到高度的關(guān)注。然而，它們?cè)谧匀唤缰胸S度低、提取難度大，阻礙了生物學(xué)和藥理學(xué)相關(guān)的深入研究。因此，化學(xué)合成是大量獲得該類天然產(chǎn)物及其類似物的高效途徑。從廉價(jià)易得的原料出發(fā)，高效實(shí)用的合成策略顯得尤為迫切。

白堅(jiān)木屬生物堿的合成具有以下三大挑戰(zhàn)：（a）ABCDE[6-5-6-6-5]連續(xù)五環(huán)骨架結(jié)構(gòu)；（b）三個(gè)連續(xù)的順式手性中心；（c）兩個(gè)全碳季碳中心（如圖1）。近日，華東師范大學(xué)姜雪峰教授（點(diǎn)擊查看介紹）課題組發(fā)展了一種天然廉價(jià)的手性源誘導(dǎo)不對(duì)稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建全氫吲哚骨架（C-E環(huán)）的方法，一步通過(guò)氨基酸已有的手性誘導(dǎo)出包括一個(gè)全碳季碳中心（C-5）在內(nèi)的四個(gè)連續(xù)順式手性中心（如圖2）。他們以方便易得的溴代吡喃酮和手性烯胺為起始原料，經(jīng)過(guò)exo-[4+2]環(huán)加成、還原/Wittig橋環(huán)開(kāi)環(huán)串聯(lián)反應(yīng)、Pd/C氫化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)和Fischer吲哚化共九步（六鍋）反應(yīng)大批量獲得3個(gè)白堅(jiān)木屬生物堿，再經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化很方便地得到另外11個(gè)白堅(jiān)木屬生物堿，從而實(shí)現(xiàn)了該家族天然產(chǎn)物的發(fā)散式合成。

與前人的工作相比，該策略具有手性原料廉價(jià)（140元/公斤）、合成路線最短（8步）、純化次數(shù)最少（5次）、總產(chǎn)量最大（1.43克）、合成天然產(chǎn)物數(shù)量最多（14個(gè)）等優(yōu)勢(shì)，為該方法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能，同時(shí)為該類天然產(chǎn)物及其類似物的成藥研究奠定了合成基礎(chǔ)。

天然產(chǎn)物

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