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中國(guó)藥科大學(xué)張燦團(tuán)隊(duì)Nature Nanotech.：載藥免疫細(xì)胞，打擊腦部腫瘤

來(lái)源: X-MOL 2017-06-27 11:18:25

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，也是最為致命的癌癥之一。目前最常用的治療方法為手術(shù)、放療及化療。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常呈侵襲性生長(zhǎng)，手術(shù)不易去除腦實(shí)質(zhì)中深層浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞，所以這種癌癥的復(fù)發(fā)率很高，患者生存率較低。另外，由于很多藥物無(wú)法穿透血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）及血-腦-腫瘤屏障（blood-brain-tumour barrier，BBTB）進(jìn)入腦部腫瘤內(nèi)部，利用藥物進(jìn)行腦部腫瘤治療面臨很大困難，這也是許多在其他器官效果不錯(cuò)的抗癌藥物在腦瘤中卻收效甚微的主要原因。近些年，科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)移到一些能穿過(guò)血腦屏障并滲入到腦實(shí)質(zhì)中的細(xì)胞，并構(gòu)建了自體細(xì)胞介導(dǎo)的藥物傳遞系統(tǒng)，成功地將藥物分子遞送到腦部腫瘤中。然而進(jìn)一步將其運(yùn)用到患者身上，仍有一些問(wèn)題需要解決，包括載藥效率、載體毒性、在腦部腫瘤處的富集量以及靶點(diǎn)處釋放藥物的效率等。

近期，由中國(guó)藥科大學(xué)張燦教授團(tuán)隊(duì)，利用嗜中性粒細(xì)胞（neutrophil，NE）作為藥物載體，運(yùn)載脂質(zhì)體包裹的化療藥物紫杉醇（paclitaxel，PTX），在小鼠中成功地抑制了手術(shù)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)。嗜中性粒細(xì)胞是人類(lèi)血液中最豐富的白細(xì)胞群體，它能準(zhǔn)確地遷移至急性損傷組織和炎癥部位。研究人員巧妙地利用嗜中性粒細(xì)胞這種對(duì)炎癥的趨向性以及可穿越血腦屏障的特點(diǎn)，與腫瘤術(shù)后切除部位釋放炎癥因子相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物高效的自主引導(dǎo)靶向遞送。這種全新的靶向給藥策略跳出了傳統(tǒng)的通過(guò)特定受體-配體結(jié)合進(jìn)行藥物靶向的限制，為癌癥治療特別是腦部腫瘤治療指出了新方向。相關(guān)成果發(fā)表于Nature Nanotechnology 雜志上，論文第一作者為薛敬偉博士，張燦教授是文章通訊作者，莫然教授是共同通訊作者。

為了最大限度地提高運(yùn)載效率，研究人員首先設(shè)計(jì)合成了一種谷氨酸鹽陽(yáng)離子脂質(zhì)體，并將紫杉醇包裹在內(nèi)。同時(shí)，他們從小鼠骨髓中分離出成熟的嗜中性粒細(xì)胞，利用其攝入表面帶正荷的脂質(zhì)體，通過(guò)簡(jiǎn)單的孵育即可制備得到基于自體免疫細(xì)胞的新型藥物運(yùn)載體系PTX-CL/NEs。

將PTX-CL/NEs通過(guò)靜脈注射到經(jīng)手術(shù)切除腦瘤后的小鼠體內(nèi)，手術(shù)部位產(chǎn)生的炎癥因子誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入到腦內(nèi)，并滲入到腫瘤細(xì)胞周?chē)贿M(jìn)一步，PTX-CL/NEs被過(guò)度活化，釋放出中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs），同時(shí)釋放出脂質(zhì)體PTX-CL；接著，脂質(zhì)體PTX-CL有效地將藥物PTX遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，從而殺死腦部腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤復(fù)發(fā)。

研究人員發(fā)現(xiàn)三種膠質(zhì)瘤模型中（小鼠G442、大鼠C6、人類(lèi)U-87 MG細(xì)胞系），當(dāng)腫瘤被手術(shù)切除后，腦原位的抗炎因子IL-10比假手術(shù)組的有所降低，而炎癥因子TNF-α以及CXCL1/KC則顯著升高。這些炎癥因子能夠維持一段時(shí)間，從而更有利于嗜中性粒細(xì)胞載體的向腦瘤部位遷移。在經(jīng)過(guò)PTX-CL/NEs治療后，經(jīng)手術(shù)切除腦瘤后的小鼠生存率大大提高。而未經(jīng)手術(shù)的小鼠經(jīng)PTX-CL/NEs治療后，卻沒(méi)有提高存活率。這表明治療效果取決于術(shù)后的炎癥，而沒(méi)有炎癥的腦部不足以有效地吸引嗜中性粒細(xì)胞，也就無(wú)法實(shí)現(xiàn)靶向給藥。

在同期Nature Nanotechnology 雜志上，埃默里大學(xué)的Satoru Osuka博士和Erwin Van Meir教授為這項(xiàng)工作撰寫(xiě)了題為“Neutrophils traffic in cancer nanodrugs ”的評(píng)論[1]。他們表示，這項(xiàng)研究成果令人興奮，它表明嗜中性粒細(xì)胞能夠被成功用于穿越血腦屏障，并將藥物運(yùn)輸送到腦瘤部位。然而他們也提醒到，在運(yùn)用到臨床試驗(yàn)之前，仍有許多問(wèn)題需要解決。其他一些能誘導(dǎo)炎癥的方法，如激光、放療等，是否也能誘導(dǎo)嗜中性細(xì)胞侵入腦瘤部位。此外，文中用于治療的嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量約為小鼠體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中嗜中性粒細(xì)胞總數(shù)的十倍，這或代表著在人類(lèi)患者中將需要大劑量的注射，那么科學(xué)家還需要考慮手術(shù)前抽血的最佳時(shí)機(jī)和大量嗜中性粒細(xì)胞注射及隨后消耗所可能引起的副作用。

盡管在真正得以實(shí)用之前還有很多工作要做，但這種基于嗜中性粒細(xì)胞的藥物傳遞系統(tǒng)毋容置疑具有巨大的潛力。該系統(tǒng)不僅僅可以用于延遲惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)后復(fù)發(fā)，其他一些腦部疾病如多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷，這些都與嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。此外，該系統(tǒng)還有可能用于運(yùn)載其它類(lèi)型的藥物，例如細(xì)胞因子、病毒顆粒甚至基因等等。

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