腫瘤多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥后，對多種其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物產生交叉耐藥的現象，是腫瘤化療失敗的主要原因之一。MDR的發生機制有多種，其中P糖蛋白（P-glycoprotein）作為多種腫瘤細胞中調控多藥耐藥性的關鍵蛋白，其過度表達在腫瘤耐藥進程中發揮重要作用。因此，抑制P-gp的功能，減少抗腫瘤藥物的外排已經成為逆轉腫瘤MDR的有效策略之一。
研究發現多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）具有P-gp抑制活性，基于TKIs進行腫瘤MDR逆轉劑的研究已成為該領域研究的一個重要方向。近日，中國藥科大學黃文龍教授、錢海研究員團隊通過分析P-gp抑制藥物Apatinib和Motesanib共有的2-((吡啶-4-甲基)氨基)煙酰胺結構，進一步探索其疏水區域，設計合成一系列目標化合物8a?s及9a?n。[1] 該團隊又借助多種具有P-gp抑制活性的TKIs共同喹唑啉母核，應用藥效團拼合、生物電子等排等方法，設計合成一系列目標化合物12a-s。[2]
生物活性研究發現，僅少數化合物對敏感K562和耐藥K562/A02細胞株表現出輕微的細胞毒性，其余均無細胞毒性（IC50>100μM）。在對細胞生存幾乎無影響的5.0 μM濃度下，所有化合物均對阿霉素（ADM或DOX）表現出一定的MDR逆轉活性，其中化合物9n逆轉活性最強，用作進一步研究。
優選化合物9n的量效關系研究表明，逆轉K562/A02細胞阿霉素耐藥的EC50達119.6 ± 6.9 nM，而體外細胞毒性實驗測定9n對正常細胞GES-1無細胞毒活性，IC50大于100 μM，因此對正常細胞的選擇指數SI > 836.1，在起效濃度下不會對細胞產生毒性。9n的逆轉活性持續時間超過24小時，且能增強其他易被P-gp外排的抗腫瘤藥物對K562/A02的毒性，如紫杉醇、長春新堿和柔紅霉素等。
作者對9n進行初步的機制研究，阿霉素積累實驗和羅丹明123外排實驗證明9n能明顯抑制P-gp的轉運功能。不同于首個經典P-gp抑制劑維拉帕米，9n為P-gp-ATP酶的抑制劑而非激動劑。此外，9n并不影響P-gp在耐藥細胞中的表達，通過直接抑制P-gp的功能實現MDR逆轉。更重要的是，9n在高濃度下對大鼠肝微粒體CYP3A4的代謝功能也沒有影響，不會產生藥物相互作用，是具有進一步開發潛力、高效安全的P-gp抑制劑。
版權聲明：
1.凡本網注明“來源：找試劑”的所有文字、圖片、音頻和視頻文件，版權均為找試劑所有。如需轉載請與4008-955-951聯系。任何媒體、網站或個人轉 載使用時須 注明來源“找試劑”，違反者本網將追究法律責任。 2.本網轉載并注明其他來源的稿件，均來自互聯網或業內投稿人士，版權屬于原版權人。轉載請保留稿件來源及作者，禁止擅自篡改違者自負版權法律責任。 3.本網評論版權中各網友的評論只代表網友個人觀點，不代表本站的觀點或立場。
2019中國500強排行榜發布，23家化工企業14家醫藥企業上榜?。ǜ酵暾駟危?/a>
2019-08-02 14:03:04
西隴集團成員——上海西隴生化科技有限公司精彩亮相BCEIA 2015
2019-08-01 15:44:06
找試劑網 zhaoshiji.com All rights reserved.
?；飞a經營許可證：滬(普)應急管危經許[2021]205431(FYS)
歡迎來到西隴科學旗下平臺-找試劑！
和我聯系
13681887486
