看到標(biāo)題，估計有不少人要開始義正辭嚴地鄙視本君，“又搞標(biāo)題黨！”咳咳，這次還真不是。最近，本君看了Cell Chemical Biology 雜志上的一篇Preview，標(biāo)題就是“Fake Inhibitors: AMPK Activation Trumps Inhibition”，[1]“假抑制劑”幾個字好突兀，一下子就抓住了本君的眼球，暗自琢磨什么時候?qū)W術(shù)雜志也開始搞標(biāo)題黨這一套了？
靜下心來仔細閱讀，這篇Preview原來是介紹英國鄧迪大學(xué)的D. Grahame Hardie教授團隊關(guān)于AMPK（AMP-activated protein kinase）和激酶抑制劑的新論文。從事藥化、生化和化學(xué)生物學(xué)研究的同學(xué)對激酶及其抑制劑一定不陌生，激酶催化的是從供體分子（如ATP）轉(zhuǎn)移磷酸基團到特定靶分子（底物）的磷酸化過程，而大多數(shù)激酶抑制劑往往通過作用于激酶的ATP結(jié)合口袋來發(fā)揮其抑制作用。化合物SU6656是一個具有較高活性的Src激酶抑制劑，其結(jié)合位點也是位于激酶的ATP結(jié)合口袋。當(dāng)然啦，生物體內(nèi)具有多種多樣的激酶，SU6656能和Src激酶結(jié)合自然也能和其他激酶結(jié)合。這不，Hardie課題組就發(fā)現(xiàn)，SU6656能和激酶AMPK結(jié)合，并且也是結(jié)合到了AMPK的ATP結(jié)合口袋，但是結(jié)合之后卻不是抑制AMPK，反而激活了AMPK。因此，澳大利亞圣文森特醫(yī)學(xué)研究所的Bruce E.Kemp博士等人在寫這篇Cell Chemical Biology 的Preview時候，就戲稱SU6656是個“假”抑制劑。
從理論上講，一個化合物對一類靶點的抑制作用不能否定其對其他靶點的激活作用。并且，這種現(xiàn)象對研究化合物的脫靶（off-target）效應(yīng)及相關(guān)副作用非常重要。但是如何發(fā)現(xiàn)化合物的脫靶效應(yīng)并對其機制進行深入研究還是具有相當(dāng)難度的。那我們就來簡單看一下Hardie課題組是如何發(fā)現(xiàn)這個抑制劑的激活作用吧。
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