雜環化合物廣泛地存在于自然界中，動植物體內所含的生物堿、苷類、色素，核酸中的堿基等都含有雜環結構。許多藥物，包括天然藥物和人工合成藥物也都含有雜環。其中，含氧的并環β-內酯環具有獨特的雙環結構，在合成化學中具有重要的意義。一些天然產物，如Vibralactone A、Salinosporamide A含有這類環骨架(圖1a)。如何高效快速地不對稱構筑并環β-內酯在有機化學中具有重要的研究意義。已經報導的例子中，最典型的方法是美國Romo教授課題組最先研究的不對稱分子內aldol-lactonization反應。相比之下，從簡單原料出發的分子間反應設計則研究較少。少數幾例代表性的工作（Romo, Lupton, Studer）也主要是涉及全碳碳環并β-內酯的合成(圖1b)。
近日，貴州大學和新加坡南洋理工大學的研究人員合作，開拓性地實現了氮雜環卡賓催化的雜環并β-丁內酯環不對稱合成方法學的研究。該反應由含氮原子的親核試劑對不飽和的酰基唑(I)親核加成所啟動，經過接下來的aldol縮合及內酯化過程，一步實現雙環核心骨架的構建(圖1c)。其中，第一步所涉及的C-N形成反應極具挑戰性，因為這類LUMO活化的卡賓中間體親電性相對較弱，含雜原子，如氧、氮、硫的親核試劑，鮮有報道用于捕捉這類缺電性的不飽和酰基唑(I)中間體。作者通過吸電子取代基Ts修飾N原子參與反應，可以有效地促進關鍵步驟氮雜Michael加成反應。
作者首先以肉桂醛和α-氨基酮作為模板底物，通過篩選一系列的反應條件（溶劑、催化劑、堿等），反應最高可以得到93: 7的對映選擇性。一次偶然的機會，作者發現使用α-氨基酮（含少量TsNH2）為原料時，反應的對映選擇性得到適當的提高（95:5 e.r.）。通過對添加劑仔細地篩選，他們最終發現類似結構的磺酰胺4作為添加劑時，反應可以76%的收率，96: 4的對映選擇性得到目標產物(圖2)。
這一合成方法具有很好的底物普適性，對于多種芳香烴、芳香雜環以及烷基衍生的不飽和醛都可以得到較好的結果（e.r.最高可達到99: 1）。α-氨基酮也可以擴展至其他類型的烷基取代基（如：異丙基、丁基、芐基等）。有趣的是，當氨基酮擴展至芳基取代時，該雙環β-丁內酯會進一步脫羧，形成不飽和的3-吡咯啉衍生物(圖3)。
作者接下來對產物進行了一系列的衍生化(圖4)。通過常規的轉化，可以方便地得到手性二醇、雙環環氧等氮雜環化合物。Ts保護基在Mg/MeOH條件下可以方便地消除，得到的β-脯氨酸衍生物可以作為潛在的二級胺催化劑，實現醛對硝基烯烴的不對稱加成反應（89: 11 e.r.）。
部分工作發表在Angew. Chem. Int. Ed. 上. 池永貴教授為本文通訊作者，博士研究生伍星星同學為第一作者。后續工作重點是依托貴州大學綠色農藥與農業生物工程國家重點實驗室培育基地和教育部重點實驗室，進一步探索這類氮雜環化合物在綠色農藥創制和分子靶標發現中的應用，以開發新型高效低毒的農藥。
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